自19年Nature首先新闻报道乳硝化作用体现，乳酸这点“基础代谢废弃物”一跃成了“宝物小碳原子”，真的“十多年之久窗下无人售货问，一次成名之路寰宇知”。却不学习道，最为三羧酸巡环（TCA）正中间乙酰乙酸的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有想同的境地，从开一开启的“另作我用”，到而今会发现其非常重要的动物学基本功能，越来越是在免疫细胞国家宏观调控实验前沿技术。近日，神评陪你一块儿学习下衣康酸的“下一世”与“今生今世”。

01、衣康酸的找到与开发

衣康酸的遇到还可以可归结为19世际3080年代（图1）。开一刚刚开始关键当作某种比较重要的巧妙人工和化工类制作主料被所知。1840年，德专家Gustav Crasso核定了衣康酸是顺乌头酸热分解掉反响的副代谢物，重在新排列三顺乌头酸（aconitate）的英文怎么说数字依次，将该副代谢物名称为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的发展进步历经了从真正的产业拜谱生物到重复确定其生态学学职能的提升。终会近10一两年，科学课家们才发觉衣康酸会存在于母乳喂奶期母乳喂奶植物巨噬細胞内，还有就是一种拥有非常重要的天然免疫检测宏观调控职能的基础基础代谢有机物。201三年，Michelucci等等证明了母乳喂奶期母乳喂奶植物中衣康酸的生态学制成经过。自那后来，过多探索更加注重了衣康酸在天然免疫检测影响、基础基础代谢和炎症病变内非常重要性过程的非常重要的角色，探索人气值一直变高（图2）。

图1：衣康酸(ITA)设计日期表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康硝化作用修饰语期刊论文数据分析

02、衣康酸在不同于疾患钻研中的采用

有所作为TCA反复中的能够 间细胞消化吸收物，衣康酸的调节细胞消化吸收、免役和菌类染上能够 间的能够 用途，为中药疗法免役菌类染上性重大疫情给出了用作中药疗法攻略 。Lampropoulou抓捕初次证明文件血管输注DMI可降低小鼠脑供血不足时间的冠心病面積，随后公布了好几篇开题报告，媒体报道了在不同的菌类染上性重大疫情的哺乳动物实体模板中会给予ITA或其检查是否装饰繁衍物的中药疗法益处，涉及抵抗毒和菌类染上，以降低斑秃、糖尿病的风险、弹性纤维化、心肌移植成功、I/R损坏、高脂肪症、骨膝盖骨炎、面神经退行性重大疫情、败血症、肝癌等(表1-2)。等等研究分析探讨认为了为ITA的行为矫正在不同的重大疫情时代背景下得到缓解菌类染上和有关病理报告的密切潜质。除此之外，比较近的研究分析探讨是因为，在小鼠实体模板中，IRG1遗传基因的不足降低了肺部肿瘤出现并强化了免役中药疗法的的功效。然而，等等看到为在监床生活环境中探寻针对于ITA数据的中药疗法攻略 给出了最让人相信的本体论基本知识。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸以及其繁衍物在各个皮肤疾病模特中的积极参与长效机制

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸基本在肠癌中的效果

03、衣康酸的菌物制作而成与分解代谢

衣康酸是TCA间歇的当中生成物，由免役回话染色体1（IRG1）编写代码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧有。喂奶种种动物神经神经生殖癌细胞，一般是骨髓神经神经生殖癌细胞，有ITA为免役的反应迟钝的有一部电影分，并用它来控制支原体感染。在有ITA的神经神经生殖癌细胞中，ITA分离产生可完成三歩的反应迟钝做好：第一ITA流量转化为衣康酰辅酶a，第三衣康酰辅酶a水合为檸檬片酰辅酶a，第三檸檬片酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和甲苯酸，主要由蜜腊酰辅酶a镶嵌酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和檸檬片酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也称呼檸檬片酰辅酶a裂解酶）催化反应。总之甲苯酸会打开种种产生渠道，涉及到TCA间歇(图3)，但尚不清除ITA分离产生是否能够这会有利于支原体感染的时候免役神经神经生殖癌细胞的电能和生物体镶嵌诉求。

图3：衣康酸的代谢转化下列不属于相似物和衍生物物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在框架上，衣康酸就是种包含α,β-不供大于求烯烃的五碳二羧酸，它在框架如此于磷酸烯醇式甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、琥铂酸、丙二酸和富马酸等其他的分泌物，为其市场竞争性仰制糖分泌具体步骤中根本酶提拱框架基础上，而使组织细胞核分泌重代码编程。衣康酸的酯化衍化物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，平常使用于在离体和身体内仿真其菌物学效果，由于因此包括高的膜固化性，且与衣康酸菌物学学职能相拟，4-OI可在胞内转变为衣康酸，这为衣康酸的医药业研发团队提拱了很多几率，也为来源于衣康酸的新方法明确了大方向。

04、衣康酸的效果靶点和效果制度

与绝大大部份数一些中央分解转化物的其他，ITA不参与者与热量分解转化或海洋生物生成相关内容的分解转化有效途径，这说明它将会主要的人格独立于中央分解转化展现其功用。过来二十五年的探索显示，喂奶家禽内部中引发的ITA是 一款的信息原子核，能够综合和直接影响的其他靶蛋清质的功用来调控免役响应(图4)。① ITA阻止分解转化酶蜜腊酸脱氢酶(SDH)，引发蜜腊酸积累作文，提升内部分解转化。② ITA十分衍海洋生物所致共价蛋清质质烷基化。KEAP1 E3泛素接入酶的烷基化阻止KEAP1介导的NRF2吸附并激活开通NRF2介导的被氧化应激化学反应响应。③ ITA阻止TET DNA双加氧酶，带动DNA甲基化，调控DNA展现。④产出型ITA是 G蛋清质偶联肾上腺素受体(GPCR)蛋清质OXGR1的兴奋剂，带动Ca2+的信息径路。理解ITA综合对这个蛋清质质的调控，不禁对ITA在免役调控中的功用，还对其隐藏的的进行治疗拜谱生物有首要实际意义。

图4：衣康酸的功用靶点和功用工作机制

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是确认迈克尔增益发生反应（Michael addition reaction）烷基化遮盖涉及蛋清质的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA还有随之出现物的功效靶点和功效原则

05、非常经典论文参考文献分享图片

专著一

英文翻译网站标题：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

中文名标题格式：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

调查项目：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 蛋白质上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

专著二

日语副标题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

汉语版头：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

论述知识：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

资料三

英文字母子标题：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

中文版文章标题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

实验相关内容：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱个人心得体会

衣康酸就是直被觉得是主要的化工环保软件，近近几年来来研究方案证明衣康酸可在喂乳生物体里制成，是三羧酸反复的主要具象化物，还具有免役改善可溶性的内源基础基础代谢物小原子，而使遭受私信。衣康酸可不过剩二元酸，有的不过剩双键、羧基和羟基为其受到了欢快无机化学特性，构造中的亲电性α,β-不过剩羧酸构造对球膳食纤维上的可溶性半胱氨酸残基完成烷基化表达（迈克尔加强的反应），此翻泽后表达被又称“衣康酸表达（itaconation）”，继而不良影响球膳食纤维实用功能，改善免役回话和基础基础代谢方法，为不同疫情用药研究开发提供了新难点。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中医学检验非常按量靶点药物新陈分解排泄组(QMT1000)和精力新陈分解排泄靶点药物新陈分解排泄组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶向治疗坚决酶联免疫法测试。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康硝化作用掩盖组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

参考选取资料

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